鬼脸杀手仍在继续他的杀戮，这一次将跟随上部的幸存者Sam等人离开伍兹伯勒，与女记者Gale及《尖叫4》的幸存者Kirby一起开启全新的血腥篇章。

1）米奇与杰克开车来到一家加油站，四周围逡巡着骷髅一样的怪物，他们想要逃离，却总会回到加油站门口。2）三个爵士乐女孩的汽车路上遇到故障，她们搭乘了一对夫妇的车并来到对方的家里。然而这户人家弥漫着古怪的气息。3）驱车夜归的男人卢卡斯不慎撞到了其中一名逃出来的爵士女孩。他报警求救，却不知自己身在何处。万般无奈下，他载着女孩前往附近的城镇治疗，但医院空无一人。4）破旧的酒吧中，突然闯进一名持枪男子要寻找失踪的妹妹，他心急如焚，但他完全没意识到这是一个多么诡异的所在。5）一家三口回到家中，这时突然有几名戴着面具的人闯了进来。衣冠楚楚的男主人，不知将要为何付出代价。

格雷斯（萨玛拉·维文 Samara Weaving 饰）自幼失去双亲，成长在寄养家庭之中，这样的她再也没有想到自己竟然邂逅了豪门之子亚里克斯（马克·奥布莱恩 Mark O'Brien 饰），两人的恋爱顺利，通往婚姻的道路一路亮起绿灯。
　　终于，格雷斯满心期待的那一天到来了，然而，在新婚之夜，亚里克斯却告诉了格雷斯一个非常古怪的消息。原来，在亚里克斯的家族中流传着这样一个传统，每一位嫁进来的新娘都必须在结婚当晚完成一个游戏，而游戏的具体内容则由抽牌来决定。虽然对这样的规矩万分不理解，但格雷斯还是决定忍一时风平浪静。万万没想到，格雷斯抽到了最糟糕的那张牌——捉迷藏，格雷斯必须在天亮之前找到一个可以躲藏的地方，不能够被任何的人发现，否则就只有死路一条。

曾被一连串残酷的杀人事件蹂躏的宁静小镇伍兹柏勒，事隔了25年，一不明杀手再度戴上鬼脸面具，对一群青少年展开虐杀，迫使小镇居民重新面对过往的秘密。