本剧围绕四名共同“生活”上百年的吸血鬼展开，第二季中他们将继续努力在当代美国找寻自我方向，啼笑皆非地面对人类超级碗派对、网络暴民、新晋加官恋权的精力吸血鬼，以及所有自在游荡于纽约都会区的幽灵、女巫、招魂师、僵尸和潜行刺客。

斯特兰奇博士（本尼迪克特·康伯巴奇 Benedict Cumberbatch 饰）是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。
　　斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯（麦斯·米科尔森 饰）亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。

故事发生在1900年的圣诞节前夜，吉姆（托马斯·曼 Thomas Mann 饰）将一只名叫小姐（泰莎·汤普森 Tessa Thompson 配音）的纯种狗送给了自己的爱人（科雷西·克莱门斯 Kiersey Clemons 饰），作为圣诞节的礼物。就这样，小姐在这个充满了关爱和幸福的家庭中渐渐长大。
　　某一日，女主人发现自己怀孕了，全家人关注的焦点自然集中到了那个还未出生的婴儿身上，这令受到了冷落的小姐倍感郁闷。终于有一天，忍无可忍的小姐决定离家出走。外面的世界可不是小姐想象中的那么简单，很快，它便遇到了危险，幸运的是，一只名叫查普的流浪狗（贾斯汀·塞洛克斯 Justin Theroux 配音）对小姐伸出了援爪，在茶普的带领下，小姐第一次感受到了自由的快乐。